贝组替凡治疗VHL病相关肿瘤

希佩尔-林道综合征（VHL病）是一种罕见的常染色体显性遗传病，由VHL基因突变引发，导致全身多器官肿瘤的发生，其中肾细胞癌（RCC）是最常见的恶性肿瘤。2021年，美国FDA批准全球首个HIF-2α抑制剂——贝组替凡（Belzutifan）用于治疗VHL病相关肾细胞癌，开启了靶向治疗的新纪元。

　　实验数据：显著改善肿瘤缓解率与无进展生存期

　　关键II期临床试验（MK-6482-004）：

　　中枢神经系统血管母细胞瘤：ORR 30%（15/50），其中CR 1例，PR 14例。

　　胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）：ORR 91%（20/22），其中CR 7例，PR 13例。

　　客观缓解率（ORR）：49%（29/61），其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）28例。

　　缓解持续时间（DOR）：中位DOR未达到，95%的应答者反应持续≥12个月。

　　无进展生存期（PFS）：中位PFS未达到，12个月PFS率达91%。

　　纳入61例VHL病相关肾细胞癌患者，中位年龄41岁，均携带VHL基因突变，且无需立即手术。

　　用药方案：贝组替凡120mg/d，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

　　疗效数据：

　　其他肿瘤疗效：

　　作用机制：靶向HIF-2α，阻断肿瘤生长信号

　　VHL病患者因VHL基因失活，导致HIF-2α在常氧条件下异常积累，进而激活血管生成、细胞增殖和代谢相关基因表达。贝组替凡通过与HIF-2α的PAS-B结构域结合，抑制其与ARNT的相互作用，阻止HIF-2α进入细胞核调控下游基因表达，从而抑制肿瘤生长。

　　安全性与耐受性：不良反应可控

　　常见不良反应：

　　贫血（发生率80%，多为1-2级），需定期监测血红蛋白水平。

　　疲劳（62%）、恶心（34%）、头痛（28%），多为轻度至中度。

　　严重不良反应：

　　3级及以上不良反应发生率为18%，包括贫血（11%）、低氧血症（3%）和高血压（2%）。

　　无治疗相关死亡病例，安全性可控。

　　临床意义：填补VHL病靶向治疗空白

　　手术替代选择：VHL病患者常因多发性肿瘤需反复手术，贝组替凡可显著延缓手术需求，改善生活质量。

　　长期生存获益：中位随访37.8个月后，92%的患者胰腺病灶缩小，无疾病进展病例。

　　适应症扩展：2023年，FDA批准贝组替凡用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和VEGF-TKI治疗后进展的晚期肾细胞癌，ORR达22%，中位PFS 7.6个月。