瑞司美替罗的肝毒性风险

瑞司美替罗（Resmetirom）是全球首个获批用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的靶向药物，通过激活甲状腺激素受体β（THR-β）改善肝脂肪变性和纤维化。然而，其肝毒性风险需引起临床关注。

　　实验数据：肝损伤发生率与监测建议

　　III期临床试验（MAESTRO-NASH）：

　　1例100mg组患者发生药物性肝损伤（DILI），表现为ALT 12倍ULN、AST 10倍ULN、总胆红素3倍ULN，停药后肝功能恢复。

　　ALT/AST升高超过3倍正常上限（ULN）：80mg组3.1%，100mg组3.7%，安慰剂组1.9%。

　　总胆红素升高超过2倍ULN：各组发生率均低于1%。

　　纳入966例NASH患者，随机分为瑞司美替罗80mg/d组、100mg/d组及安慰剂组，治疗52周。

　　肝毒性发生率：

　　严重肝损伤病例：

　　肝毒性机制与风险因素

　　代谢途径：瑞司美替罗主要通过CYP3A4代谢，与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑）联用可能增加肝毒性风险。

　　高危人群：

　　基线ALT/AST≥2倍ULN的患者。

　　合并病毒性肝炎或自身免疫性肝病的患者。

　　每日饮酒量≥30g的患者。

　　监测与管理策略

　　用药前评估：

　　检测ALT、AST、总胆红素和碱性磷酸酶（ALP）。

　　排除失代偿性肝硬化（Child-Pugh C级）患者。

　　用药期间监测：

　　ALT或AST持续升高超过5倍ULN，或总胆红素升高超过3倍ULN，需永久停药。

　　出现黄疸、尿色加深、疲劳等肝损伤症状，需立即停药并检测肝功能。

　　第1-12周：每4周检测一次肝功能。

　　第13-52周：每8周检测一次肝功能。

　　停药标准：

　　临床意义：平衡疗效与安全性

　　疗效优势：

　　100mg组纤维化改善率达25.9%，NASH缓解率达29.9%，显著优于安慰剂组。

　　肝脏脂肪含量平均降低51%，改善脂质代谢（LDL-C降低16.3%）。

　　安全性管理：

　　通过规范监测，肝毒性发生率可控，多数患者可耐受治疗。

　　避免与CYP3A4强效抑制剂联用，降低肝损伤风险。

　　瑞司美替罗为NASH治疗提供了革命性方案，但其肝毒性风险需通过严格监测和管理加以控制。临床医生需权衡疗效与安全性，为患者制定个体化治疗方案。