莫博替尼的耐药机制及后续治疗

莫博替尼作为EGFR ex20ins NSCLC的首个靶向药物，虽显著改善患者生存期，但耐药问题仍是临床挑战。中位无进展生存期（PFS）约7.3个月，耐药后需根据耐药机制选择后续治疗方案。

　　耐药机制分类与实验数据

　　靶点依赖性耐药：

　　10%-20%的患者在耐药后出现EGFR拷贝数增加，可能与旁路信号通路激活相关。

　　C797S突变是最常见的获得性耐药机制，发生率约30%。体外实验显示，C797S突变导致莫博替尼与EGFR的结合亲和力下降90%。

　　G724S复合突变发生率约15%，进一步降低药物敏感性。

　　EGFR二次突变：

　　EGFR扩增：

　　旁路信号通路激活：

　　10%的患者出现HER2扩增，HER2靶向药物（如曲妥珠单抗）可能有效。

　　15%的患者在耐药后出现MET基因扩增，导致PI3K-AKT通路持续激活。体外实验显示，MET抑制剂（如卡马替尼）联合莫博替尼可恢复部分敏感性。

　　MET扩增：

　　HER2扩增：

　　组织学转化：

　　5%的患者在耐药后转化为小细胞肺癌（SCLC），需重新活检确认病理类型，并采用SCLC一线治疗方案（如依托泊苷+卡铂）。

　　后续治疗选择与实验依据

　　靶向药物序贯治疗：

　　埃万妥单抗（Amivantamab）联合拉泽替尼治疗EGFR ex20ins耐药患者的ORR为36%，中位PFS为8.3个月。

　　对于C797S突变患者，奥希替尼联合西妥昔单抗的ORR达40%，中位PFS为6.8个月。

　　第三代EGFR-TKI：

　　双特异性抗体：

　　联合治疗策略：

　　雷莫芦单抗联合莫博替尼的II期研究显示，ORR为30%，中位PFS为7.6个月。

　　莫博替尼联合培美曲塞的Ib期研究显示，ORR提升至44%，中位PFS为9.2个月。

　　化疗联合靶向药物：

　　抗血管生成药物联合：

　　免疫治疗探索：

　　对于PD-L1高表达（TPS≥50%）且TMB≥10 mut/Mb的患者，帕博利珠单抗单药治疗的ORR为25%，中位PFS为3.2个月。然而，EGFR ex20ins突变患者对免疫治疗的响应率普遍较低，需谨慎选择。

　　新型药物研发：

　　国内自主研发的EGFR/HER2双靶点抑制剂，I期研究显示，ORR为40%，中位PFS为8.5个月。

　　针对EGFR ex20ins的新型口服TKI，I/II期研究显示，ORR为38%，中位PFS为10个月，且对C797S突变患者有效。

　　CLN-081：

　　DZD9008：

　　耐药后治疗决策流程

　　重新活检与基因检测：

　　对耐药患者进行组织或液体活检，明确耐药机制（如EGFR二次突变、MET扩增等）。

　　个体化治疗方案选择：

　　根据耐药机制和患者体能状态（ECOG评分）选择后续治疗。例如，C797S突变患者优先选择第三代EGFR-TKI联合治疗；MET扩增患者可考虑MET抑制剂联合化疗。

　　支持治疗与症状管理：

　　耐药后患者常伴随疾病进展相关症状（如疼痛、呼吸困难），需加强姑息治疗和症状控制。

　　莫博替尼耐药机制复杂，需通过基因检测明确耐药原因，并选择个体化后续治疗方案。随着新型药物（如CLN-081、DZD9008）的研发，EGFR ex20ins耐药患者的治疗选择将进一步丰富。