艾乐替尼（Alectinib）安圣莎药代动力学特性

艾乐替尼（Alectinib，商品名：安圣莎/Alecensa）的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特性是其临床疗效和安全性的重要基础。以下是其详细的药代动力学特征，基于临床研究数据：

1. 吸收（Absorption）

• 口服生物利用度：约37%（动物模型数据，人类中未明确测定）。

• 达峰时间（T~max~）：4-6小时（单次口服后）。

• 食物影响：

  • 高脂饮食可增加血药浓度（AUC↑50%，C~max~↑36%），但临床推荐剂量（600mg bid）已考虑此因素，无需调整剂量。

  • 空腹或随餐服用均可。

2. 分布（Distribution）

• 血浆蛋白结合率：＞99%（主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合）。

• 表观分布容积（V~d~）：约401 L（提示广泛组织分布）。

• 脑脊液渗透性：

  • 脑脊液/血浆浓度比：0.5-1.5%（仍能有效抑制脑转移灶）。

  • 对ALK阳性脑转移患者的中枢神经系统（CNS）疗效显著。

3. 代谢（Metabolism）

• 主要代谢途径：

  • 肝脏代谢，主要通过CYP3A4酶氧化为活性代谢物M4（代谢产物同样具有抗ALK活性）。

  • 次要代谢酶：磺基转移酶（SULT1A1）和UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A8）。

• 活性代谢物M4：

  • 血浆暴露量约为母药（艾乐替尼）的40%。

  • 对ALK抑制活性与母药相当。

4. 排泄（Excretion）

• 排泄途径：

  • 粪便：98%（其中84%为原形药物，14%为代谢物）。

  • 尿液：＜0.5%（原形药物极少经肾排泄）。

• 消除半衰期（t~1/2~）：

  • 艾乐替尼：约33小时（支持每日2次给药）。

  • 代谢物M4：约31小时。

5. 特殊人群药代动力学

肝功能不全患者

• 轻度或中度损伤（Child-Pugh A/B）：无需调整剂量。

• 重度损伤（Child-Pugh C）：建议减量至450mg bid（缺乏数据，需谨慎）。

肾功能不全患者

• 轻度至中度损伤（eGFR≥30 mL/min）：无需调整剂量。

• 重度损伤或透析患者：数据有限，但肾脏排泄极少，可能无需调整。

老年患者（≥65岁）

• 年龄对药代动力学无显著影响。

儿童患者

• 安全性及有效性未确立。

6. 药物相互作用

• CYP3A4强抑制剂（如酮康唑、克拉霉素）：

  • 可能升高艾乐替尼血药浓度（AUC↑50%），需密切监测毒性（如肝酶升高）。

• CYP3A4强诱导剂（如利福平、卡马西平）：

  • 可能降低艾乐替尼血药浓度（AUC↓73%），避免联用。

• P-gp抑制剂（如胺碘酮、维拉帕米）：

  • 可能增加艾乐替尼吸收，但临床意义不明确。

7. 稳态药代动力学

• 稳态时间：约7天（连续给药后）。

• 蓄积比：约6倍（基于AUC）。

总结

艾乐替尼的药代动力学特点包括：

1. 口服吸收良好，食物影响小；

2. 广泛组织分布（包括CNS）；

3. 依赖CYP3A4代谢，需关注药物相互作用；

4. 长半衰期支持每日2次给药；

5. 肝肾损伤患者通常无需调整剂量。

注：实际用药需结合患者个体情况（如合并用药、并发症等），并遵循临床监测（如肝功能、CPK等）。