艾乐替尼（Alectinib）安圣莎药理作用

艾乐替尼（Alectinib，商品名：安圣莎/Alecensa）是一种靶向抗肿瘤药物，主要用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）。以下是其详细的药理作用机制：

1. 靶点抑制

艾乐替尼是一种高选择性、强效的酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于以下靶点：

• 间变性淋巴瘤激酶（ALK）：

  • ALK基因突变（如EML4-ALK融合基因）会导致ALK信号通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖和存活。

  • 艾乐替尼通过抑制ALK磷酸化，阻断下游信号通路（如STAT3、PI3K/AKT、MAPK等），从而抑制肿瘤生长。

• RET（原癌基因）：

  • 对RET融合阳性肿瘤（如甲状腺癌）也可能有一定作用，但临床主要针对ALK阳性NSCLC。

2. 作用特点

• 高选择性：对ALK的抑制活性显著高于其他激酶（如EGFR、IGF-1R等），减少脱靶副作用。

• 克服耐药：

  • 对克唑替尼（一代ALK抑制剂）耐药的患者有效，尤其是针对常见的ALK耐药突变（如L1196M、G1269A等）。

• 中枢神经系统（CNS）渗透性：

  • 能有效穿过血脑屏障，抑制脑转移病灶（在脑脊液中的浓度约为血浆浓度的0.5-1.5%）。

3. 药代动力学特性

• 吸收：口服生物利用度较高（约37%），随餐服用不影响吸收。

• 分布：血浆蛋白结合率＞99%，广泛分布于组织中（包括脑组织）。

• 代谢：主要通过肝脏CYP3A4酶代谢。

• 排泄：粪便排泄为主（约98%，其中84%为原形药物），肾脏排泄极少（＜0.5%）。

4. 与其他ALK抑制剂的比较

5. 临床疗效关键数据

• 一线治疗：ALEX研究显示，艾乐替尼较克唑替尼显著延长无进展生存期（PFS：34.8 vs 10.9个月）。

• 脑转移控制：颅内客观缓解率（ORR）达50-60%，中位缓解持续时间（DOR）约11个月。

总结

艾乐替尼通过精准抑制ALK信号通路，兼具强效抗肿瘤活性和良好的脑部渗透性，成为ALK阳性NSCLC的重要治疗选择。其药理优势体现在对耐药突变的有效性和CNS病灶的控制能力。

注：具体用药需结合患者基因检测结果和临床评估。