BMS「玛伐凯泰」治疗非梗阻性肥厚型心肌病III期研究主要终点未获成功

BMS「玛伐凯泰」治疗非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）III期研究（MAVERICK-HCM）未达主要终点：分析与展望

1. 研究背景与关键信息

• 药物：玛伐凯泰（Mavacamten，Camzyos®），全球首个心肌肌球蛋白抑制剂，已获批用于梗阻性HCM（oHCM）。

• 研究名称：MAVERICK-HCM III期临床试验（针对非梗阻性HCM，nHCM）。

• 结果：

  • 未达到主要终点（16周时峰值耗氧量/pVO₂无显著改善）。

  • 次要终点与生物标志物：NT-proBNP显著降低（-53% vs 安慰剂+1%），提示潜在病理生理改善。

2. 失败原因深度分析

（1）试验设计局限性

• 主要终点选择：pVO₂（运动耐量）对nHCM敏感性不足，nHCM以舒张功能障碍为主，与oHCM的收缩亢进机制不同。

• 疗程较短：16周可能不足以观察临床获益（oHCM研究中症状改善需24周以上）。

（2）nHCM的异质性

• nHCM患者症状多样（心悸、疲劳为主），pVO₂可能无法全面反映获益。

• 亚组缺失分析：未区分是否合并舒张功能严重受损或心肌纤维化等高危人群。

（3）药物机制争议

• 玛伐凯泰主要靶向心肌收缩，而nHCM的核心问题是舒张功能不全和心肌僵硬度增加，靶点匹配度可能不足。

3. 次要终点与探索性发现的临床意义

尽管主要终点未达标，以下发现值得关注：

• NT-proBNP显著降低：提示心肌应激状态改善，可能延缓长期不良重构。

• 肌钙蛋白I下降：反映心肌损伤减少，或降低心衰进展风险。

• 安全性良好：未出现新的风险信号，与oHCM研究一致。

4. 对BMS策略与市场竞争的影响

• BMS应对措施：

  • 暂缓nHCM适应症申报，聚焦oHCM市场扩展（全球销售额2023年约3亿美元）。

  • 可能重新设计试验（如延长疗程、更换终点为症状评分或心脏MRI参数）。

• 竞争对手动态：

  • Cytokinetics的Aficamten（同类药物）在nHCM中调整试验设计，避免类似终点问题。

  • 其他机制药物（如肌球蛋白激活剂、SGLT2抑制剂）或成为nHCM新方向。

5. 未来研究方向

• 精准医学探索：

  • 识别可能获益的亚组（如高NT-proBNP或特定基因突变患者）。

  • 结合生物标志物（如心肌纤维化标志物）优化患者选择。

• 联合治疗策略：

  • 联用改善舒张功能的药物（如ARNI、SGLT2抑制剂）。

• 替代终点开发：

  • 采用心脏MRI（如细胞外容积分数/ECV）或生活质量评分（KCCQ）作为主要终点。

6. 对临床实践的启示

• 当前nHCM治疗：仍以传统药物（β阻滞剂、钙拮抗剂）为主，玛伐凯泰不推荐超适应症使用。

• 个体化尝试：

  • 对症状严重且NT-proBNP显著升高的患者，可考虑超说明书用药（需知情同意并严密监测）。

结论

MAVERICK-HCM研究的“失败”揭示了nHCM治疗的复杂性，但生物标志物改善为机制研究提供了重要线索。未来需通过更精准的试验设计探索玛伐凯泰在nHCM中的潜力，同时关注其他靶点药物的开发。

提示：nHCM患者应优先参与临床试验，以获得前沿治疗机会。