奥希替尼Osimertinib）作为第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在EGFR T790M突变肺癌的治疗中展现出显著疗效，尤其在中枢神经系统（CNS）病灶的控制方面表现突出。然而，其起效时间与耐药时间受多种因素影响，需结合临床研究数据与真实世界证据综合分析。

　　中枢神经系统起效时间

　　奥希替尼对CNS病灶的快速起效是其核心优势之一。AURA3研究纳入419例EGFR T790M突变阳性、经一代/二代EGFR-TKI治疗进展的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其中约30%存在CNS转移。结果显示，奥希替尼组中位无进展生存期（PFS）达10.1个月，显著优于化疗组的4.4个月；在CNS转移亚组中，奥希替尼组中位PFS延长至8.5个月，而化疗组仅4.2个月。进一步分析显示，奥希替尼治疗3个月后，CNS病灶的客观缓解率（ORR）达70%，部分患者甚至在首次评估时即观察到病灶缩小，提示其起效时间可能早于3个月。

　　FLAURA研究进一步验证了奥希替尼在一线治疗中的CNS疗效。该研究纳入556例初治EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者，结果显示奥希替尼组中位PFS达18.9个月，且CNS进展风险降低52%。在基线存在CNS转移的患者中，奥希替尼组CNS ORR为66%，中位CNS PFS未达到，而对照组（一代EGFR-TKI）中位CNS PFS仅13.9个月。这些数据表明，奥希替尼可快速穿透血脑屏障，有效控制CNS病灶，起效时间可能集中在治疗早期（如1-3个月内）。

　　耐药时间与影响因素

　　奥希替尼的耐药时间因患者基线特征、治疗史及基因突变类型而异。AURA3研究显示，奥希替尼组中位PFS为10.1个月，但部分患者可持续获益超过2年。真实世界数据进一步揭示了耐药时间的异质性：一项纳入538例患者的多中心回顾性研究（OSI-FACT）显示，奥希替尼一线治疗的中位PFS为17.1个月，其中约20%患者PFS超过24个月；而二线治疗的中位PFS可能缩短至10-14个月。

　　耐药机制复杂多样，最常见为EGFR依赖性耐药（如C797S突变）和非依赖性耐药（如MET扩增、HER2突变）。AURA3研究中，约20%患者进展后检测到C797S突变，此类患者对奥希替尼原发耐药或继发耐药；而MET扩增（约10%-20%）和HER2突变（约5%-10%）则通过激活旁路信号通路导致耐药。此外，小细胞肺癌转化（约3%-5%）和表型转换（如上皮-间质转化）也是耐药的重要机制。

　　基于现有证据，奥希替尼治疗EGFR T790M突变肺癌的CNS起效时间可能早于3个月，建议在治疗早期（如1-3个月）通过MRI或CT评估CNS病灶变化。对于耐药患者，需通过液体活检或组织活检明确耐药机制：若为C797S顺式突变（T790M/C797S共存），目前尚无有效靶向药物，需考虑化疗或免疫治疗；若为MET扩增，可联合MET抑制剂（如赛沃替尼）；若为HER2突变，可尝试抗体偶联药物（如德喜曲妥珠单抗）。此外，局部治疗（如放疗或手术）可用于控制寡进展病灶，延长奥希替尼使用时间。