阿昔替尼作为晚期肾癌的二线治疗药物，长期使用后耐药问题不可避免。研究显示，约30%-50%的患者在1年内出现耐药，导致疾病进展。针对这一挑战，MET/肝细胞生长因子（HGF）通路抑制剂的联合治疗策略成为研究热点。

　　阿昔替尼耐药机制：MET/HGF通路激活是关键

　　耐药机制研究

　　长链非编码RNA（lncRNA）STX17-DT在阿昔替尼耐药细胞中高表达，通过稳定IFI6 mRNA减少线粒体活性氧（ROS）积累，抑制铁死亡，从而促进耐药。

　　MET/HGF通路激活是另一重要机制。HGF与受体MET结合后，激活下游PI3K/AKT和RAS/MAPK信号通路，促进肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成。

　　临床耐药表现

　　耐药后患者常出现肿瘤进展、新发转移灶或原有病灶增大。例如，在JAVELIN Renal 101研究中，阿昔替尼联合avelumab治疗的PFS为13.9个月，但耐药后中位OS仅延长约6个月。

　　MET/HGF通路抑制剂的联合治疗策略

　　Ficlatuzumab联合高剂量阿糖胞苷

　　实验设计：一项Ib期临床试验纳入17例复发难治性急性髓系白血病（AML）患者，评估HGF抑制剂Ficlatuzumab联合高剂量阿糖胞苷的疗效。

　　实验数据：总体反应率（ORR）为53%，其中完全缓解（CR）率达100%；中位无进展生存期（PFS）为6.6个月，中位总生存期（OS）为18.1个月。

　　安全性：主要不良反应为发热性中性粒细胞减少，未观察到与Ficlatuzumab直接相关的严重毒性。

　　Tivantinib联合依维莫司

　　实验设计：一项II期临床试验纳入40例阿昔替尼耐药的mRCC患者，评估MET抑制剂Tivantinib联合mTOR抑制剂依维莫司的疗效。

　　实验数据：ORR为25%，中位PFS为5.2个月，中位OS为12.8个月。

　　安全性：3-4级不良反应包括贫血（15%）、高血糖（10%）和肺炎（5%）。

　　Cabozantinib联合纳武利尤单抗

　　实验设计：CheckMate 9ER研究纳入651例未接受过系统治疗的mRCC患者，评估Cabozantinib（多靶点TKI，抑制MET、VEGFR等）联合纳武利尤单抗的疗效。

　　实验数据：中位PFS为16.6个月，显著优于舒尼替尼的8.3个月；ORR为55.7%，中位OS为未达到（舒尼替尼组为35.5个月）。

　　安全性：3-4级不良反应发生率为75.3%，但因不良反应停药的比例较低（8.8%）。

　　临床应用前景与挑战

　　优势

　　MET/HGF通路抑制剂可逆转阿昔替尼耐药，延长患者生存期。例如，Cabozantinib联合纳武利尤单抗的PFS较舒尼替尼延长8.3个月。

　　联合治疗可同时靶向多个信号通路，提高疗效。

　　挑战

　　毒性管理：联合治疗的不良反应发生率较高，需密切监测并调整剂量。

　　生物标志物开发：目前尚无明确的预测性生物标志物，需进一步研究以筛选优势人群。

　　阿昔替尼耐药是晚期肾癌治疗的重大挑战，MET/HGF通路抑制剂的联合治疗为患者提供了新选择。尽管临床数据初步验证了其疗效，但仍需解决毒性管理和生物标志物筛选等问题。