缬更昔洛韦（Valganciclovir）万赛维作用机制

缬更昔洛韦（Valganciclovir）万赛维的作用机制

缬更昔洛韦（Valganciclovir）是 更昔洛韦（Ganciclovir）的前体药物，主要用于抗 巨细胞病毒（CMV） 感染。其作用机制可分为以下几个关键步骤：

1. 药物代谢：前药转化为活性形式

• 口服吸收：缬更昔洛韦本身无抗病毒活性，但口服后在小肠和肝脏中通过 酯酶 迅速水解，转化为活性成分 更昔洛韦（Ganciclovir）。

• 生物利用度：

  • 缬更昔洛韦的口服生物利用度（~60%）远高于更昔洛韦（~5%），因此更适合口服给药。

  • 食物可提高其吸收率，建议与食物同服。

2. 更昔洛韦的抗病毒作用机制

更昔洛韦通过以下方式抑制 CMV（巨细胞病毒） 的复制：

（1）磷酸化激活（依赖病毒/细胞激酶）

• 第一步磷酸化（病毒依赖性）：

  • 在CMV感染的细胞中，病毒编码的 UL97蛋白激酶 将更昔洛韦转化为 单磷酸更昔洛韦（GCV-MP）。

  • 非感染细胞 中更昔洛韦不会被激活，减少对正常细胞的毒性。

• 后续磷酸化（细胞激酶介导）：

  • 细胞内的 激酶（如GMP激酶） 进一步将GCV-MP转化为 三磷酸更昔洛韦（GCV-TP），即活性形式。

（2）抑制病毒DNA合成

• 竞争性抑制DNA聚合酶：

  • GCV-TP 结构与 脱氧鸟苷三磷酸（dGTP） 类似，可竞争性结合 CMV DNA聚合酶（UL54基因编码），阻断病毒DNA链延长。

• 链终止作用：

  • GCV-TP 被错误掺入病毒DNA链后，导致 DNA合成提前终止，抑制病毒复制。

（3）选择性作用（对病毒DNA聚合酶亲和力更高）

• 更昔洛韦对 CMV DNA聚合酶 的抑制强度比对 人类细胞DNA聚合酶 高 100倍，因此具有一定的 选择性毒性，但仍可能影响快速分裂的细胞（如骨髓细胞）。

3. 抗病毒谱

缬更昔洛韦/更昔洛韦对以下病毒有效：

• 主要靶点：

  • 巨细胞病毒（CMV）（最敏感，临床主要应用）。

• 次要活性（较高浓度时）：

  • 单纯疱疹病毒（HSV-1/2）

  • EB病毒（EBV）

  • 水痘-带状疱疹病毒（VZV）

4. 耐药机制

CMV可通过以下方式产生耐药性：

1. UL97基因突变：导致更昔洛韦磷酸化受阻，药物无法激活。

2. UL54基因突变（DNA聚合酶突变）：降低GCV-TP的结合能力。

3. 交叉耐药：

   • 对更昔洛韦耐药的CMV通常对 西多福韦（Cidofovir） 敏感，但可能对 膦甲酸钠（Foscarnet） 仍敏感。

5. 与其他抗病毒药物的区别

总结

• 缬更昔洛韦 是 更昔洛韦的前药，口服吸收好，在体内转化为活性形式 GCV-TP。

• 通过 抑制CMV DNA聚合酶，阻断病毒复制，主要用于 CMV视网膜炎和移植后预防。

• 耐药性 可能由 UL97或UL54基因突变 引起，需监测病毒载量。

• 主要毒性 是 骨髓抑制（中性粒细胞减少），需定期监测血常规。