维贝格龙（Vebreltinib）继发性MET突变（如治疗耐药后）

维贝格龙（Vebreltinib）对继发性MET突变及耐药后的管理策略

维贝格龙（Vebreltinib）作为高选择性c-MET抑制剂，虽然在 MET exon14跳跃突变NSCLC 中疗效显著，但长期使用后仍可能因 继发性MET突变 或其他耐药机制导致疾病进展。以下是关于 耐药机制、检测方法及后续治疗策略 的详细分析：

一、继发性MET突变的常见类型

1. MET激酶区二次突变

• 典型突变位点：

  • D1228N/H（影响药物结合稳定性）。

  • Y1230H/C（导致构象改变，降低抑制剂亲和力）。

  • L1195V/F（常见于Ⅰ型MET抑制剂耐药）。

• 临床影响：

  • 直接导致维贝格龙失效，肿瘤重新增殖。

2. MET基因扩增增强

• 耐药后MET拷贝数（GCN）升高：

  • 原有MET扩增肿瘤可能通过基因拷贝数进一步增加（如GCN从6升至15）逃逸抑制。

3. 旁路信号激活

• EGFR/HER3/RAS通路再激活：

  • MET抑制后，肿瘤细胞可能转向依赖EGFR或RAS信号（如EGFR扩增、KRAS突变）。

• 下游信号通路突变：

  • PI3K/AKT或MAPK通路突变（如PTEN缺失、BRAF突变）。

4. 组织学转化

• NSCLC向小细胞肺癌（SCLC）转化：

  • 约5-10%的耐药病例可能出现神经内分泌分化，需重新活检确认。

二、耐药后的检测策略

1. 分子检测推荐

2. 检测时机

• 临床进展时（影像学确认肿瘤增大或新转移灶）。

• 症状恶化但影像学稳定（可能提示缓慢耐药）。

三、耐药后的治疗策略

1. 针对MET依赖性耐药

（1）换用Ⅱ型MET抑制剂

• 药物选择：

  • Merestinib（Ⅱ型抑制剂，可抑制D1228N/Y1230H突变）。

  • Glesatinib（对部分Ⅰ型耐药突变有效）。

• 局限性：

  • 亚洲可及性低，需依赖临床试验。

（2）提高MET抑制强度

• 维贝格龙剂量递增（如从200mg BID→300mg BID），需密切监测毒性。

• 联合MET单抗（如Emibetuzumab），阻断配体依赖的MET激活。

2. 针对旁路激活耐药

3. 非MET依赖性耐药

• 组织学转化（如SCLC）：

  • 按小细胞肺癌方案治疗（依托泊苷+铂类）。

• 免疫微环境改变：

  • 尝试PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗），但应答率通常较低。

4. 局部治疗介入

• 脑转移进展：

  • 联合放疗（如立体定向放射外科SRS）或鞘内化疗。

• 寡进展：

  • 局部消融（如射频）后继续维贝格龙。

四、预防耐药的潜在策略

1. 早期联合治疗

• EGFR突变+NSCLC：

  • 一线奥希替尼耐药后，尽早联合维贝格龙（而非单药序贯）。

• 高肿瘤负荷患者：

  • 维贝格龙 + 化疗（培美曲塞）延缓克隆进化。

2. 间歇给药探索

• 药物假期（Drug Holiday）：

  • 通过间歇给药减少耐药压力（需临床试验验证）。

3. 新一代MET抑制剂研发

• 双功能抑制剂：同时靶向MET和EGFR/HER2（如JNJ-61186372）。

• PROTAC降解剂：直接降解MET蛋白（如ARV-110）。

五、临床案例参考

案例1：MET D1228N突变耐药

• 治疗过程：

  • 患者使用维贝格龙8个月后进展，ctDNA检出D1228N。

  • 换用Merestinib，肿瘤部分缓解（PR），PFS 5个月。

案例2：EGFR旁路激活

• 治疗过程：

  • 奥希替尼耐药后MET扩增，维贝格龙单药无效（EGFR再激活）。

  • 联合奥希替尼，病灶缩小30%，稳定4个月。

总结：维贝格龙耐药管理要点

1. 耐药后必检分子标志物（尤其MET二次突变和旁路激活）。

2. MET依赖性耐药 → 换用Ⅱ型抑制剂或联合MET靶向。

3. 旁路激活 → 联合相应通路抑制剂（如EGFR-TKI）。

4. 鼓励参与临床试验（如新一代MET抑制剂或ADC药物）。

注：耐药机制复杂，需多学科讨论制定个体化方案。