维贝格龙（Vebreltinib）对其他MET异常的疗效

维贝格龙（Vebreltinib）作为高选择性c-MET抑制剂，除了对MET exon14跳跃突变的显著疗效外，对其他MET基因异常（如扩增、过表达或继发性MET激活）也展现出一定的治疗潜力，但不同异常类型的疗效存在差异。以下是针对各类MET异常的疗效分析及现有数据：

1. MET基因扩增（MET Amplification）

疗效数据

• 原发性MET扩增（NSCLC）：

  • 在高MET扩增（基因拷贝数GCN≥6或MET/CEP7比值≥2.2）的患者中，单药ORR约为 30%-40%（低于MET exon14跳跃突变）。

  • 与EGFR-TKI联用可能提高疗效：针对EGFR突变继发MET扩增导致的耐药（如奥希替尼耐药），早期研究显示联合治疗的疾病控制率（DCR）可达 60%-70%。

• 其他实体瘤（如胃癌、肠癌）：

  • 初步数据显示，MET扩增的胃癌患者ORR约 20%-30%，需更大样本验证。

局限性

• MET扩增的检测标准不统一（FISH/NGS），疗效与扩增程度强相关（高扩增更敏感）。

2. MET蛋白过表达（MET Overexpression）

疗效数据

• 通过免疫组化（IHC）检测（如MET 3+）：

  • 在NSCLC中，MET过表达患者的ORR较低（约 15%-25%），可能与信号通路依赖程度有关。

  • 胃癌或肝细胞癌（HCC）中疗效数据有限，需进一步探索。

挑战

• MET过表达可能是继发现象，而非驱动因素，导致靶向治疗效果不稳定。

3. 继发性MET突变（如治疗耐药后）

常见场景

• EGFR-TKI耐药后MET激活：

  • 约 5%-20% 的EGFR突变NSCLC患者因MET扩增或突变（如Y1230C）导致耐药。

  • 维贝格龙联合奥希替尼的早期试验显示，DCR可达 50%-60%，但ORR较低（约20%）。

• 其他MET激酶区突变（如D1228N、Y1230H）：

  • 临床前研究显示维贝格龙可抑制部分继发突变，但临床数据有限，需个体化验证。

4. 其他MET驱动肿瘤的探索

• 胶质母细胞瘤（GBM）：

  • MET融合或扩增的GBM患者中，个案报告显示肿瘤缩小，但总体响应率低（<10%）。

• 肝细胞癌（HCC）：

  • MET过表达HCC的II期试验正在进行，初步数据未达显著疗效。

5. 与其他c-MET抑制剂的对比

6. 临床使用建议

• 检测要求：

  • MET扩增：需用FISH（MET/CEP7比值）或NGS（GCN≥6）。

  • MET过表达：IHC检测（如MET SP44抗体），但需结合分子检测确认驱动性。

• 治疗策略：

  • 单药用于高MET扩增/过表达患者（二线后）。

  • 联合EGFR-TKI治疗EGFR耐药患者（需临床试验支持）。

7. 疗效局限性及未来方向

• 异质性高：MET扩增/过表达的肿瘤可能存在克隆异质性，导致疗效不稳定。

• 联合治疗探索：

  • 与免疫治疗（PD-1抑制剂）、化疗或抗血管生成药（如贝伐珠单抗）联用，可能提高响应率（临床试验进行中）。

总结

维贝格龙对非MET exon14跳跃突变的其他MET异常（如扩增、过表达）有一定疗效，但整体响应率低于MET exon14跳跃突变，需严格筛选患者（如高MET扩增人群）。其在克服EGFR-TKI耐药中的联合应用潜力值得关注，但仍需更多临床数据支持。