甲磺酸贝舒地尔片治疗慢性移植物抗宿主病的研究进展

甲磺酸贝舒地尔片（Belumosudil Mesylate，商品名：Rezurock）是一种选择性ROCK2（Rho-associated coiled-coil kinase 2）抑制剂，由Kadmon（现被Sanofi收购）研发，主要用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。以下是其研究进展的详细总结：

1. 作用机制

• ROCK2信号通路在调节免疫反应（如Th17细胞分化、Treg细胞功能）和纤维化过程中起关键作用。

• 贝舒地尔通过抑制ROCK2，可：

  • 减少促炎细胞因子（IL-17、IL-21）的分泌。

  • 增强调节性T细胞（Treg）功能，促进免疫耐受。

  • 抑制纤维化进程，改善cGVHD的皮肤、肺等组织病变。

2. 关键临床试验

（1）ROCKstar研究（KD025-213，II期临床试验）

• 研究设计：开放标签、多中心试验，纳入132例≥2线治疗失败的cGVHD患者。

• 剂量组：

  • 200mg QD（每日一次）

  • 200mg BID（每日两次）

• 主要终点：客观缓解率（ORR）。

• 结果（2021年发表于《Blood》）：

  • ORR：74%（200mg QD） vs 77%（200mg BID）。

  • 完全缓解（CR）率：6%，部分缓解（PR）率68%。

  • 中位缓解持续时间（DOR）：54周。

  • 显著改善症状（如皮肤、口腔、关节病变）。

• 安全性：

  • 常见不良反应：疲劳（27%）、高血压（25%）、腹泻（23%）。

  • 严重不良事件（SAE）发生率低（<10%）。

（2）FDA批准（2021年7月）

• 基于ROCKstar研究数据，FDA批准200mg QD方案用于≥12岁、接受过≥2线治疗的cGVHD患者。

3. 后续研究进展

（1）真实世界数据（2022-2023）

• 多项真实世界研究（如美国、欧洲）证实：

  • ORR 60-75%，与临床试验一致。

  • 对难治性肺纤维化、皮肤硬化型cGVHD效果显著。

（2）联合治疗探索

• 与BTK抑制剂（伊布替尼）联用：初步数据提示协同作用（NCT04710576）。

• 与JAK抑制剂（芦可替尼）联用：可能减少激素依赖（研究进行中）。

（3）亚洲人群数据（2023）

• 日本、中国的小规模研究显示相似疗效，但需更大样本验证。

4. 临床优势与定位

5. 未来研究方向

• 生物标志物筛选：探索ROCK2高表达患者获益人群。

• 一线治疗潜力：与激素联用的III期试验（NCT05053139）。

• 拓展适应症：特发性肺纤维化（IPF）、系统性硬化症（SSc）等。

6. 中国进展

• 尚未在国内上市，但已获FDA和EMA批准。

• 国内临床试验（如NCT05230524）正在推进，预计2025年后可能获批。

总结

甲磺酸贝舒地尔是首个针对ROCK2的cGVHD治疗药物，对纤维化病变优势明显，安全性良好，已成为≥2线治疗的新标准。未来联合策略及前线治疗探索值得关注。国内患者可关注临床试验或海外购药途径（需医生指导）。