图卡替尼（Tucatinib）针对什么靶点

图卡替尼（Tucatinib）的靶点解析

图卡替尼是一种高选择性HER2（ERBB2）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其核心靶点是 HER2/ERBB2，同时对 HER3（ERBB3） 也有一定影响，但几乎不抑制 EGFR（HER1/ERBB1），这使得它在疗效和安全性上优于早期的泛HER抑制剂（如拉帕替尼）。

1. 主要靶点：HER2（ERBB2）

• HER2（人类表皮生长因子受体2） 是一种 受体酪氨酸激酶（RTK），属于 ERBB家族（包括EGFR/HER1、HER2、HER3、HER4）。

• 在 HER2阳性癌症（如乳腺癌、胃癌、结直肠癌）中，HER2基因扩增或蛋白过表达会导致 持续激活促癌信号，促进肿瘤生长、转移和耐药。

• 图卡替尼的作用：

  • 直接结合 HER2的激酶结构域，抑制其 自磷酸化（即阻断激活）。

  • 阻断下游 PI3K/AKT/mTOR 和 RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK） 信号通路，抑制癌细胞增殖并诱导凋亡。

2. 次要靶点：HER3（ERBB3）

• HER3 本身 缺乏激酶活性，但可与 HER2 形成 异源二聚体，进一步激活下游信号（如PI3K/AKT通路）。

• 图卡替尼 间接影响HER3信号，因为抑制HER2会减少HER2-HER3二聚体的形成，从而降低促生存信号的传导。

3. 几乎不抑制EGFR（HER1/ERBB1）

• 早期的HER2抑制剂（如 拉帕替尼）同时抑制 HER2和EGFR，导致严重的 EGFR相关副作用（如皮疹、腹泻）。

• 图卡替尼对EGFR的抑制活性极低（比HER2低约1000倍），因此 副作用更少，耐受性更好。

4. 靶向治疗的核心优势

总结

• 核心靶点：HER2（ERBB2），高选择性抑制，减少脱靶效应。

• 次要影响：通过抑制HER2间接调控HER3信号。

• 不抑制EGFR：相比拉帕替尼，副作用更少（如腹泻、皮疹发生率低）。

• 可穿透血脑屏障：对HER2阳性脑转移患者有效。

图卡替尼的 高选择性HER2抑制 使其成为 HER2阳性癌症（尤其是乳腺癌和结直肠癌）的重要靶向治疗药物，尤其适用于 既往治疗失败或脑转移患者。