达沙替尼联合免疫治疗

达沙替尼作为第二代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在慢性粒细胞白血病（CML）及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）中疗效显著。近年研究表明，达沙替尼联合免疫治疗（如CAR-T细胞疗法、双特异性抗体）可进一步提升患者生存获益。本文通过分析临床研究数据，探讨联合治疗策略的疗效与安全性。

　　达沙替尼；免疫治疗；Ph+ ALL；CML；生存获益

　　达沙替尼联合CAR-T细胞疗法

　　临床数据：

　　GIMEMA LAL2116研究：63例新诊断Ph+ ALL成人患者接受达沙替尼（140mg/d）联合博纳吐单抗（blinatumomab）一线治疗，18个月总生存率（OS）达95%，无病生存率（DFS）为88%。

　　CAR-T细胞联合研究：18例Ph+ ALL患者接受达沙替尼+长春新碱+糖皮质激素诱导治疗后，依次输注CD19和CD22 CAR-T细胞，中位随访13.5个月时，16例患者保持完全血液学缓解（CHR），14例维持持续完全分子学缓解（CMR）。

　　机制分析：

　　达沙替尼通过抑制BCR-ABL信号通路降低白血病细胞负荷，CAR-T细胞则通过特异性识别CD19/CD22靶点清除残留病灶。二者协同作用可显著降低微小残留病（MRD）水平，减少复发风险。

　　达沙替尼联合双特异性抗体

　　临床数据：

　　SWOG 1318研究：24例老年Ph+ ALL患者接受达沙替尼（140mg/d）+泼尼松诱导治疗后，再接受3个周期的贝林妥欧单抗（blinatumomab）巩固治疗。中位随访2.7年时，3年OS率和DFS率分别为75%和72%，17例患者达到CMR。

　　D-ALBA长期随访：63例患者接受达沙替尼+贝林妥欧单抗一线治疗，53个月中位随访时，DFS和OS分别为75.8%和80.7%。

　　优势与挑战：

　　双特异性抗体可桥接T细胞与白血病细胞，激活免疫应答。联合达沙替尼可增强对TKI耐药克隆的清除能力，但需警惕细胞因子释放综合征（CRS）等免疫相关毒性。

　　联合治疗的毒性管理

　　胸腔积液（PE）：

　　达沙替尼相关PE发生率为6%-15%，3/4级PE风险与剂量相关。联合免疫治疗时，需密切监测胸腔积液，必要时暂停达沙替尼并启动利尿治疗。

　　免疫毒性：

　　CAR-T细胞疗法可能导致CRS（3级以上发生率约10%-20%），双特异性抗体相关CRS多为1-2级。可通过托珠单抗、糖皮质激素进行干预。

　　未来研究方向

　　生物标志物开发：

　　探索预测联合治疗疗效的生物标志物，如MRD动态变化、免疫细胞亚群分析等。

　　新型免疫疗法联合：

　　评估达沙替尼与双特异性T细胞衔接器（BiTE）、抗体药物偶联物（ADC）的协同作用。

　　长期安全性研究：

　　开展5年以上随访，监测联合治疗对心血管系统、肺功能及二次肿瘤的影响。

　　达沙替尼联合免疫治疗在Ph+ ALL中展现出显著生存获益，但需平衡疗效与毒性风险。