谷美替尼Glumetinib作用靶点是什么

谷美替尼（Glumetinib）是一种 高选择性MET酪氨酸激酶抑制剂，其核心作用靶点是 MET（间质上皮转化因子，也称为c-Met或HGFR），属于受体酪氨酸激酶（RTK）家族。以下是关于其作用靶点的详细解析：

1. MET靶点的生物学功能

• MET基因编码的c-Met蛋白是肝细胞生长因子（HGF）的受体，调控细胞增殖、迁移、存活和血管生成。

• 异常激活机制：

  • MET exon14跳跃突变：导致受体降解减少，持续激活下游信号通路。

  • MET扩增或过表达：增加受体数量，促进肿瘤生长。

  • HGF依赖性激活：旁分泌或自分泌HGF过度刺激。

2. 谷美替尼的作用机制

• 选择性抑制MET磷酸化：
  谷美替尼通过结合MET的ATP结合位点，阻断其酪氨酸激酶活性，抑制MET自身磷酸化及下游信号通路（如RAS-MAPK、PI3K-AKT、STAT等）。

• 抗肿瘤效应：

  • 抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。

  • 诱导肿瘤细胞凋亡（程序性死亡）。

  • 对MET驱动型肿瘤（如NSCLC、胃癌等）具有显著疗效。

3. 靶点选择性优势

• 高特异性：
  与多靶点抑制剂（如克唑替尼）相比，谷美替尼对MET的选择性更高，脱靶毒性（如ALK、ROS1抑制）风险更低。

• 覆盖耐药突变：
  对部分继发性MET突变（如D1228N、Y1230H）可能有效，但需进一步临床验证。

4. 相关信号通路

5. 临床意义

• 精准治疗：仅对 MET异常（如exon14跳跃突变） 患者有效，用药前必须通过基因检测（NGS或RT-PCR）确认。

• 耐药问题：长期使用可能引发继发性MET突变（如D1228N），需二次活检指导后续治疗（如换用其他MET抑制剂）。

总结

谷美替尼通过 高选择性抑制MET酪氨酸激酶，精准阻断MET驱动型肿瘤的关键信号通路，是目前中国获批治疗 MET exon14跳跃突变NSCLC 的重要靶向药物。其疗效与安全性依赖于严格的基因筛选和用药监测。