阿达格拉西布治疗结直病变的新突破

阿达格拉西布（Adagrasib）在结直肠癌（CRC）治疗中的新突破

阿达格拉西布（Adagrasib，商品名：Krazati®）作为 KRAS G12C抑制剂，在 结直肠癌（CRC） 治疗领域取得了显著进展，尤其是 联合西妥昔单抗（Cetuximab） 的方案，显著提高了 客观缓解率（ORR） 和 无进展生存期（PFS），为 KRAS G12C突变CRC患者 提供了新的治疗选择。

1. KRAS G12C突变在结直肠癌中的意义

• KRAS突变 在结直肠癌中约占 40%-50%，其中 G12C突变占3%-5%（约10%-15%的RAS突变CRC患者）。

• 传统治疗困境：

  • KRAS突变CRC对 抗EGFR治疗（如西妥昔单抗）耐药，化疗疗效有限。

  • 免疫治疗（如PD-1抑制剂）仅对 MSI-H/dMMR 患者有效，而 KRAS突变CRC多为MSS型，免疫治疗效果不佳。

• 阿达格拉西布的突破：

  • 单药ORR仅17%，但 联合西妥昔单抗后ORR提升至46%，疾病控制率（DCR）达 100%（KRYSTAL-1研究）。

2. 阿达格拉西布联合西妥昔单抗的作用机制

（1）单药局限性：EGFR反馈激活导致耐药

• KRAS G12C抑制剂单用时，肿瘤细胞可通过 EGFR信号重新激活 逃逸治疗。

• 导致 单药ORR仅17%，疗效有限。

（2）联合西妥昔单抗：阻断EGFR通路，增强疗效

• 西妥昔单抗（抗EGFR单抗） 可阻断EGFR信号，防止肿瘤细胞逃逸。

• 临床数据（KRYSTAL-1研究）：

  治疗方案	ORR（客观缓解率）	DCR（疾病控制率）	中位PFS（无进展生存期）
  阿达格拉西布单药	17%	83%	5.6个月
  阿达格拉西布+西妥昔单抗	46%	100%	6.9个月

结论：

• 联合方案使ORR提升近3倍，且几乎所有患者肿瘤稳定或缩小（DCR 100%）。

• 中位PFS延长至6.9个月，优于传统化疗（约4-5个月）。

3. 适用人群与治疗方案

（1）适用患者

• KRAS G12C突变阳性转移性结直肠癌（需NGS或PCR检测确认）。

• 既往接受过至少1-2线治疗（如FOLFOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗）失败。

（2）推荐剂量

注意事项：

• 阿达格拉西布：空腹或随餐服用，避免高脂饮食。

• 西妥昔单抗：输注前需预防性抗过敏（如抗组胺药）。

4. 不良反应管理

（1）阿达格拉西布相关副作用

（2）西妥昔单抗相关副作用

• 皮疹（90%）：外用激素/口服多西环素。

• 低镁血症（50%）：补充镁剂。

严重副作用（需立即就医）：

• 间质性肺病（ILD）（3.3%）：停药+糖皮质激素治疗。

• 严重感染：监测发热/咳嗽，必要时抗生素治疗。

5. 如何获取阿达格拉西布？

（1）美国/欧盟患者

• 基因检测（如FoundationOne CDx）确认KRAS G12C突变。

• 医生处方 + 医保审批（部分商业保险覆盖）。

• 药房购买（如Onco360）。

（2）中国患者

• 海南博鳌乐城特许进口（需提供基因检测报告）。

• 费用：约¥15万-20万/月（自费）。

• 临床试验（如NCT04685135）。

6. 未来发展方向

1. 克服耐药性：

   • 研究 SHP2抑制剂（如RMC-4630） 联合方案。

   • 探索 新一代KRAS抑制剂（如GDC-6036）。

2. 扩大适应症：

   • 胰腺癌、胆管癌等KRAS G12C突变实体瘤。

总结

阿达格拉西布 联合西妥昔单抗 是 KRAS G12C突变结直肠癌的重大突破，ORR提升至 46%，DCR达 100%，显著优于传统化疗。

关键点：
✅ 必须检测KRAS G12C突变（组织或液体活检）。
✅ 联合西妥昔单抗疗效更优（ORR 46% vs 单药17%）。
✅ 中国患者可通过海南博鳌或临床试验获取。

注：具体治疗方案需由肿瘤科医生根据患者情况制定。