全球第二款KRAS G12C抑制剂Adagrasib(阿达格拉西布、MRTX849)疾病控制率高达86%,对多种实体瘤有

全球第二款KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布（Adagrasib）临床价值深度解析

阿达格拉西布作为全球第二款获批的KRAS G12C靶向药物，在多种实体瘤治疗中展现出卓越疗效。基于KRYSTAL系列临床研究数据，其疾病控制率（DCR）高达86%，为晚期癌症患者带来新的生存希望。

一、关键临床数据概览

1. 跨瘤种疗效表现

   • 非小细胞肺癌（NSCLC）：

     • ORR 43%（95%CI 34-53%）

     • 中位DoR 8.5个月

     • 中位PFS 6.5个月

   • 结直肠癌（CRC）：

     • 单药ORR 17% → 联合西妥昔单抗提升至46%

     • 联合组mPFS 6.9个月

   • 其他实体瘤（胰腺癌/胆管癌等）：

     • 胰腺癌ORR 50%（8/16）

     • 胆管癌ORR 41%（7/17）

2. 特殊人群获益

   • 脑转移患者：颅内ORR 33%（3/9）

   • 老年患者（≥75岁）：疗效与年轻组相当

二、作用机制突破

1. 创新性结合方式

   • 不可逆共价结合KRAS G12C的Cys-12残基

   • 半衰期长达24小时（显著优于同类药物）

   • 独特的"锁口袋"设计增强选择性

2. 信号通路调控

   mermaid

   复制

   graph LR
   A[KRAS G12C] --> B[MAPK通路抑制]
   A --> C[PI3K通路抑制]
   B --> D[细胞周期阻滞]
   C --> E[凋亡诱导]

三、安全性管理方案

四、临床用药指南

1. 标准剂量方案

   • 单药：600mg po bid

   • CRC联合方案：+西妥昔单抗（500mg/m² q2w）

2. 剂量调整原则

   • 首次减量：400mg bid

   • 二次减量：200mg bid

   • 永久停药指征：

     • 4级不良反应

     • 症状性QTcF>500ms

五、全球准入现状

1. 监管审批时间线

   • 2022.12 FDA加速批准NSCLC适应症

   • 2023.06 EMA批准

   • 2023.11 CRC适应症获批

2. 中国市场进展

   • 海南博鳌"先行先试"政策落地

   • 国内III期临床试验进行中（NCT04685135）

六、未来发展方向

1. 耐药机制破解

   • 获得性突变（Y96D/R68M）

   • 旁路激活（MET扩增）

2. 联合治疗策略

   • 免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）

   • 新型SHP2抑制剂（RMC-4630）

临床启示：

• 所有晚期实体瘤患者应开展KRAS G12C检测（组织/液体活检）

• 脑转移患者可优先考虑阿达格拉西布

• 治疗期间需建立完善的安全监测体系

该药物标志着KRAS靶向治疗进入新时代，其广谱抗肿瘤活性为多癌种患者带来精准治疗选择。建议在分子肿瘤专家委员会（MTB）指导下规范使用。